引言：2020年12月1日，藥監總局發布《可降解鎂金屬骨科植入物注冊技術審查指導原則（征求意見稿）》，面向公眾公開征求意見。
可降解鎂金屬骨科植入物注冊技術審查指導原則（征求意見稿）
一、前言
本指導原則旨在為注冊申請人進行可降解鎂金屬骨科植入物的注冊申報提供技術指導，同時也為審評機構對注冊申報資料的審評提供技術參考。
本指導原則系對可降解鎂金屬骨科植入物注冊申報資料的一般要求，注冊申請人應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用。
本指導原則是對申請人和審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有其他科學合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。需在遵循相關法規和標準的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著監管科學的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的更新、修訂。
二、適用范圍
根據現階段可降解鎂金屬骨科植入物市場研發情況，本指導原則主要以鎂金屬接骨螺釘產品為例，其他臨床用途的鎂金屬骨科植入物產品、其他可降解金屬材料、含有涂層的相關產品結合使用情況參考本指導原則適用部分。
三、注冊單元的劃分
申報產品主要組成部分的材質、制造工藝、適用范圍、關鍵性能指標不同的產品應劃分為不同的注冊單元。其他情形可參考《醫療器械注冊單元劃分指導原則》和其他技術審查指導原則的相關要求。
四、注冊申報資料要求
（一）綜述資料
1.管理類別、分類編碼及規范性命名
根據《醫療器械分類規則》、《醫療器械通用名稱命名規則》等相關文件，按照申報產品的設計特征和適用范圍，確定其管理類別、分類編碼及規范性命名，并論述其確定依據。
2.產品描述
描述產品各組成部分材料的化學成分及比例。如適用，應明確產品化學名稱、牌號及符合標準。
描述產品結構組成、結構特征并論證結構、形態設計的合理性。提供圖示說明。
描述產品與人體接觸部位的界面結構和連接方式。
描述產品降解機理、降解產物及代謝途徑，預期降解時間。
3.型號規格
描述產品各型號的關鍵尺寸參數（范圍）和允差。明確型號規格的劃分原則。對于存在多種型號規格的產品，明確各型號規格的區別。采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對于各種型號規格的結構組成、功能、產品特征、性能指標等方面加以描述。
4.包裝說明
以包裝結構解析圖的形式明示申報產品的包裝信息，以列表形式明示所有包裝內容物和包裝材料的信息。根據鎂金屬易腐蝕的特性，提供與鎂金屬防腐以及滅菌方法相適應的初級包裝材料的質量控制標準。
5.適用范圍和禁忌癥
產品適用范圍和禁忌癥應與臨床評價資料結論保持一致。申請人需根據申報產品的設計特征，進一步說明其具體的適用人群、預期使用環境等信息。
描述產品的禁忌癥，包括絕對禁忌癥、相對禁忌癥，如不適宜使用的人群、疾病等情形，明確體內有其他金屬植入物（金屬假牙、心臟起搏器等）是否有影響。
6.參考的同類產品或前代產品
申請人應當提供同類產品（國內外已上市）或前代產品（如有）的信息，闡述申報產品的研發背景和目的。對于同類產品，應當說明選擇其作為研發參考的原因。
同時列表比較說明申報產品與參考產品（同類產品或前代產品）在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。
7.其他需說明的內容
對于已獲得批準的部件或配合使用的附件，應當提供批準文號和批準文件復印件。若申報產品預期需與其他醫療器械組合使用，應當予以說明。
（二）研究資料
1.產品性能研究
（1）產品材料表征
①提供材料成分測試結果或材質單，規定材料中各元素的含量、可接受的公差范圍并提供可確定依據。對于鎂合金，需闡明合金元素的種類、添加的質量百分數，提供合金元素的標稱含量并確定接受限值。對鎂金屬中有害雜質元素，應嚴格控制其濃度低于腐蝕耐受極限。推薦使用電感耦合等離子體發射光譜（ICP-OES）或電感耦合等離子體質譜(ICP-MS)測試低濃度元素含量。對于已有的商用鎂金屬牌號應提供其符合的標準和相關性能要求。
②提供材料顯微組織研究資料，需測試晶粒尺寸，第二相、金屬間化合物等特性（形狀、尺寸、晶體類型、分布及比例），確定有無非金屬夾雜，研究熱處理、塑性加工后的織構、孿晶、堆垛層錯等組織特征，評估組織均勻性及穩定性，研究不同方向上的組織各向異性，確定是否存在顯微孔洞及微裂紋等組織缺陷，提供微觀組織調控及優選相關資料。
③提供材料制備過程中缺陷控制及檢驗研究資料，表面缺陷可采用目視檢查及顯微鏡檢查，材料內部缺陷可采用超聲和射線進行無損檢查。
④提供材料力學性能研究資料，研究材料的拉伸（彈性模量、拉伸屈服強度、抗拉強度、斷裂延伸率）、壓縮（彈性模量、壓縮屈服強度、抗壓強度、壓縮變形量）、彎曲（抗彎強度、撓度）和硬度特性，提供性能指標接受限值及其確定依據，并提供材料性能穩定性研究資料。
（2）體外降解性能
提供體外降解性能研究資料，可參照GB/T 16886.15《醫療器械生物學評價第15部分：金屬與合金降解產物的定性與定量》和ASTM F3268《Standard Guide for in vitro Degradation Testing of Absorbable Metals》進行鎂金屬植入物降解性能的體外研究。應考量降解實驗方法選擇，降解產物成分、濃度、pH、氫氣釋放量，第二相降解狀態，降解速率，降解均勻性，應力作用，產品力學維持等隨降解時間的變化趨勢內容，體外降解實驗應反映出產品在整個降解過程中（至完全降解或者降解穩定狀態）的降解性能參數特征。提供降解速率的接受限值以及其確定依據等。
體外測試了解腐蝕行為重要的第一步，但是不能替代體內實驗。浸泡和電化學測試方法都適合于比較不同金屬成分或批次間的變化，但不能提供體內腐蝕速率的準確估計，建議在動物實驗中設定降解的觀察指標。
（3）產品機械性能
結合申報產品的臨床使用以及預期失效模式，進行產品機械性能研究，提供最差情況的確定依據和測試結果的可接受依據。若有相對應的常規產品的技術審查指導原則或產品標準可參照執行。如鎂骨內固定螺釘，需考慮螺釘的斷裂扭轉性能、旋動扭矩、軸向拔出、自攻（如適用）等性能等。
2.生物學評價
根據GB/T 16886系列標準選擇生物學評價路徑并實施生物學評價。生物學評價資料應當包括：生物相容性評價的依據和方法，產品所用材料的描述及與人體接觸的性質，實施或豁免生物學試驗的理由和論證，對于現有數據或試驗結果的評價。
（1）申請人如通過生物學試驗進行生物學評價，根據GB/T 16886.1《醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》，可降解鎂金屬骨科植入物通常需選擇的生物學試驗項目至少包括細胞毒性試驗、致敏試驗、刺激或皮內反應試驗、急性全身毒性試驗、（亞）慢性全身毒性試驗、遺傳毒性試驗、骨植入、降解試驗、毒代動力學（適用時）。
對于可降解鎂金屬植入物產品，在生物相容性試驗中，需要考慮鎂金屬降解產物對試驗系統的影響。請對浸提液成分、濃度、pH等進行分析測定，浸提液中降解產物濃度應能夠代表臨床使用時的最差情況（產品最大用量及積累降解產物濃度最大等），并提供最差情形的確定依據。注意浸提液的外觀、顏色、透明度或顆粒物的存在。如浸提后出現顆粒物，建議分析上清液是否能反映鎂金屬的元素組成（例如，ICP-MS），如果浸提液不能反映元素組成，則考慮使用其他樣品制備方法。
鎂金屬的快速降解可能會改變試驗系統的特性，如pH值、滲透壓等。對于體外細胞毒性試驗，pH值變化可能導致培養基中蛋白質的變性，滲透壓變化導致的假陽性結果?？梢钥紤]對試驗系統的pH值、滲透壓進行調節，并在生物相容性風險評定中進行論證。在進行鎂金屬植入物細胞毒性檢測時，可考慮選用特定的骨組織細胞類型、細胞培養基進行試驗。如浸提原液具有細胞毒性，可以考慮對浸提液的系列稀釋液進行試驗，并作為整個生物學風險評定計劃的一部分。還需要考慮金屬離子與四甲基偶氮唑藍（MTT）發生反應導致的假陰性結果。在進行鎂金屬植入物體外溶血檢測時，浸提液pH值、滲透壓的變化可能會導致假陽性結果，可以考慮選擇適宜的浸提介質，對pH值、滲透壓的調節應在生物相容性風險評定中進行論證。
在體內生物相容性試驗中，如骨植入試驗，應考慮鎂金屬降解過程中鎂離子及氫氣短時間大量釋放或積聚對局部細胞活性的影響，以及對局部骨組織炎癥反應的影響。對于全身毒性等需要靜脈注射浸提液的體內生物相容性試驗，應注意浸提液的外觀，顏色，透明度或顆粒物的存在。浸提后出現顆粒懸浮物，如采用離心、過濾等方式去除應進行論證。
（2）需提供申報產品熱原試驗、細菌內毒素試驗
3.產品的滅菌、包裝和有效期研究
論述申報產品滅菌方式的選擇依據，包括滅菌方式對產品性能的影響及其控制，特別是腐蝕性能，滅菌方式與包裝材料的相適應性。明確產品的無菌保障水平并提供相應的確認資料。
提供產品有效期的研究資料，包括老化試驗后產品性能和包裝性能的研究資料，可參照《無源植入性醫療器械貨架有效期申報資料指導原則》的要求提交。
4.臨床前動物實驗
（1）實驗設計原則
除非有充分的證據證明申報產品的關鍵性能指標（如理化性能、降解性能等）、適用范圍與境內已上市產品具有一致性，否則，為觀察該類產品的體內降解性能、代謝轉歸和骨長入效果等，推薦使用適當的動物模型對產品性能進行臨床前評價。
臨床前動物實驗的設計應首先考慮動物福利倫理原則和風險管理原則。在無法通過體外實驗、已發表文獻數據或同類產品的分析比對證明產品可行性、安全性及有效性的前提下，才考慮進行動物實驗，同時需考慮3R原則。在鎂金屬骨科植入物設計開發的不同階段，需要進行的動物實驗有不同的目的。在產品定型前，建議進行論證可行性的動物實驗研究，即，進行對產品工作原理、作用機理、設計、可操作性、功能性、安全性等方面進行驗證/確認，或識別新的非預期風險的研究。此階段的動物實驗研究考慮動物福利及節省成本，可采用小動物模型進行。產品設計基本定型后，應采用大動物模型進行安全性和有效性的研究，申請資料可以只提交大動物實驗研究資料。
此外，需明確擬開展的動物實驗確實能夠驗證常規的實驗室研究所不能驗證的風險控制措施的有效性。
具體地，應考慮如下幾個方面：
①動物模型的選擇：選擇的動物模型應能代表該產品的適用范圍/適應癥、推薦使用的解剖部位、與內固定和/或外固定器械配合使用、產品特有的使用方法。動物模型的設計需考慮動物骨骼自身修復能力對實驗結果的影響。除非適應癥中包括骨骼發育中的兒童，通常動物模型應選擇骨骼成熟的動物。動物模型使用遵循預期用途的近似原則。手術過程應盡量采用和預期用于人體時相近的配套器械和術式，以評價產品的可用性。
②實驗分組：實驗設計應進行合理分組，注意設置全面的對照組，以確保結果的科學性。建議至少包括實驗組、對照組。
③實驗樣品的選擇：實驗組的受試器械應當具有代表性，能夠代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性。一般可采用體外模擬或實驗中性能最差的規格型號，或風險最高的規格型號。特殊情況下，植入樣品可由試驗材料的最終成品按動物試驗的特定規格制備，需考慮植入的實驗樣品重量和動物體重的比例，與擬植入人體的產品重量和體重的比例，通常前者應高于后者。
④對照樣品的選擇：根據實驗樣品的適用范圍，可選用臨床通用手術方式或境內已上市同類產品作為對照組，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實驗樣品一致。
⑤觀察期的選擇：觀察期或者長于產品的降解時間，或者直至相應的組織反應達到穩定狀態，通常需設置多個觀察時間點。對于可降解產品，可根據體外降解試驗評估產品的降解時間，以確定觀察期，其觀察期通常設置四個時間點（可根據小動物實驗結合體外情況進行預估）：沒有或僅有少量降解、降解過程中（建議包括降解達到或超過50%質量損失的時間點）、組織反應達到穩定狀態或產品幾乎完全降解。體內完全降解持續時間較長，結合已有的階段性動物實驗結果能夠充分說明產品的安全性和初步可行性的前提下，可開展首次人體試驗，但在開展臨床試驗的同時需繼續完成動物實驗。
⑥觀察指標的選擇：可將觀察指標分為常規安全有效性指標和降解行為相關指標。根據實驗目的和產品設計特征，在各觀察時間點選擇合理的影像學、大體解剖、組織病理學、組織形態學指標以及新生骨生物力學性能指標等進行研究；以此對產品植入后降解性能（質量損失、體積損失、氣囊形成、支撐力等）、植入后部位的骨整合情況進行評價。同時應關注動物實驗手術過程中植入物及配套器械的可用性。如適用，也可納入全身毒性及毒代動力學等生物相容性評價實驗的指標。
⑦實驗動物數量的選擇：產品設計定型后開展的安全性和有效性研究，一般可結合明確的研究目的、相應的研究假設（如適用）、文獻信息、同類產品經驗、可行性研究或預實驗結果等方面估計動物實驗數量。同時由于一般實驗動物為標準化動物，個體之間變異性較小，因此建議實驗動物數量宜充分保證實驗結果具有可靠性且不違背“替代、減少、優化”原則，不強制要求完全采用統計學方法估算動物數量。通常大動物實驗保證每個觀察節點關鍵觀察指標有至少3只動物。建議預估動物數量時，考慮因各種原因導致實驗動物過早死亡的情況。
⑧結果評價
對實驗樣品和對照樣品植入后全身反應、局部組織反應、植入物降解、新骨形成及植入物預期性能綜合評價及比較。應詳述鎂金屬植入物在體內的代謝和轉歸。實驗動物中對任何臨床相關的安全性事件進行觀察，并分析與器械的相關性。
5.可參考的標準舉例
GB/T 16886 《醫療器械生物學評價》系列標準
YY 0018 骨結合植入物 金屬接骨螺釘
GB/T 13748《鎂及鎂合金化學分析方法》
ASTM F3268《Standard Guide for in vitro Degradation Testing of Absorbable Metals》
ISO/TS 20721《Implants for surgery — General guidelines and requirements for assessment of absorbable metallic implants》
（三）生產制造信息
描述工藝原理和過程，提供切削液、清洗驗證等資料，注明關鍵工藝和特殊過程，說明過程控制點及控制標準。當某一生產過程的輸出不能由后續的監視或測量加以驗證時，需對這樣的過程實施確認并提供相應的過程確認報告。明確生產過程中使用的各種加工助劑，提供其質量控制標準，詳述對加工助劑殘留的控制方法和結果。如材料為外購，請提供供貨協議和驗收標準等資料。
（四）臨床評價資料
注冊申請人應在滿足注冊法規要求的前提下，按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號附件）的要求選擇合適的臨床評價路徑提交臨床評價資料。
選擇通過同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價，需首先將申報產品與同品種醫療器械進行對比，詳述二者的等同性和差異性，對差異性是否對產品的安全有效性產生不利影響，證明二者之間的等同性。
應通過申報產品自身的數據進行驗證和/或確認，如申報產品的非臨床研究數據、臨床文獻數據、臨床經驗數據，應針對差異性在中國境內開展的臨床試驗的數據，或采用符合要求的海外臨床數據，并論證人種差異可能對評價造成的影響
對于需要進行臨床試驗的，應嚴格按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。
境外注冊申請人如有境外臨床試驗數據，可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的要求提交相關臨床試驗資料。
（五）產品風險管理資料
根據YY/T 0316-2016《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》，充分識別可降解鎂金屬骨植入物的設計、原材料、生產加工、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等生命周期內各個環節的安全特征，從生物學危害、環境危害、有關使用的危害、因功能失效、老化及存儲不當引起的危害等方面，對產品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施及驗證結果，必要時應引用檢測和評價性報告。
提供產品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告，此報告旨在說明并承諾風險管理計劃已被恰當地實施，并經過驗證后判定綜合剩余風險是可接受的，已有恰當的方法獲得產品相關、出廠后流通和臨床應用的信息。
風險管理報告應包括風險分析、風險評價、風險控制等產品風險管理的相關資料，至少應包括產品安全特征清單、產品可預見的危害及危害分析清單【說明危害、可預見事件序列（即危害成因分析）】、危害處境和可能發生的損害之間的關系、風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。
（六）產品技術要求
產品技術要求應按照《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》進行編寫。同時結合產品具體適用的指導原則或相關國家標準、行業標準以及產品的特點，明確保證產品安全、有效、質量可控的各項性能指標和檢驗方法。如對于鎂金屬接骨螺釘，應同時參考《金屬接骨板內固定系統產品注冊技術審查指導原則》和YY 0018的相關要求編寫產品技術要求，至少應包括材料化學成分、晶粒尺寸及均勻性、力學性能（硬度、抗拉強度、屈服強度、斷裂伸長率）、最大扭矩、最大斷裂扭轉角、旋入扭矩、旋出扭矩、軸向拔出力、自攻力（如適用）、外觀、表面缺陷、表面粗糙度、尺寸允差、無菌、細菌內毒素含量、電化學性能（開路電位、腐蝕電位、腐蝕電流）等。
產品技術要求中指標應針對終產品制定（終產品上不能進行測試的，可提供同種工藝下的樣塊進行檢測），且性能指標不應低于產品適用的強制性國家標準和/或強制性行業標準，檢驗方法應優先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，包括推薦性標準，應注明相應標準的編號和年代號。
（七）產品注冊檢驗報告
同一注冊單元內所檢測的產品應當是能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的典型產品。原則上應選擇結構最復雜、性能指標覆蓋最多的型號作為典型型號進行檢驗。若性能指標不能互相覆蓋，則同時選擇不同型號進行檢測。
（八）說明書和標簽樣稿
產品說明書、標簽和包裝標識應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》要求，還應符合相關國家標準、行業標準的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。
產品說明書中適用范圍、適應癥、禁忌癥、警告、注意事項等信息應與臨床評價資料中確認的相關內容一致。若通過臨床試驗路徑進行臨床評價，上述信息應綜合考慮臨床試驗的入選標準、排除標準、試驗結果和不良反應等因素后制定。產品說明書中產品組成、結構、性能、使用期限等信息應與研究資料一致。
鎂金屬與其他金屬配合使用可能會產生電偶腐蝕，改變產品臨床預期的降解速率，因此說明書中應在說明書予以明確是否能與其他材料配合使用并提交支持性資料。對于體內含有其他金屬植入物的患者，應進行警示。
五、參考資料
1.《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務院令第680號）
2.《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）
3.《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）
4.《醫療器械分類規則》（國家食品藥品監督管理總局令第15號）
5.《醫療器械通用名稱命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）
6.《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）
7.《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局中華人民共和國國家衛生和計劃生育委員會令第25號）
8.《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2018年第13號）
9.《無源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第75號）
10.《醫療器械動物實驗研究技術審查指導原則 第一部分：決策原則》（國家藥品監督管理局通告2019年第18號）
六、起草單位
本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術審評中心起草并負責解釋。