金屬骨科植入物是應用最廣的大類醫療器械之一，隨著技術的發展，可降解材料的應用，越來越多可降解金屬骨科植入物注冊進入審評審批進程，對于監管和企業來說，可降解金屬骨科植入物的安全有效性風險防控是一個新的課題，一起來看器審中心的相關見解。
引言：金屬骨科植入物是應用最廣的大類醫療器械之一，隨著技術的發展，可降解材料的應用，越來越多可降解金屬骨科植入物注冊進入審評審批進程，對于監管和企業來說，可降解金屬骨科植入物的安全有效性風險防控是一個新的課題，一起來看器審中心的相關見解。
可降解鎂金屬骨科植入物注冊技術審查要點探討：
一、前言
鎂元素是人體新陳代謝的必需元素，在骨科領域是骨生長代謝的必需元素，鎂的缺乏會引起骨吸收和骨質疏松。作為人體內的第二大陽離子元素，60%的鎂存在于骨骼中。成人每日推薦攝入量為375mg，多余的通過尿液排出。鎂金屬的密度為1.74-1.84g/cm3，彈性模量41-45GPa，相對于現在臨床上應用的不銹鋼鈦合金等惰性金屬材料，其密度和彈性模量更接近人體骨組織。這些性能為鎂金屬作為骨科植入物打下了良好的基礎。
同時鎂金屬可以和體液發生化學作用，通過腐蝕逐步降解為離子狀態，避免了部分植入產品二次取出的風險。因此近些年可降解金屬研究是一個熱點，生物可降解金屬材料文獻數量迅速增長。而我國2014-2018年生物可降解金屬材料相關文獻被引總數全世界遙遙領先，說明我國部分自主創新材料和產品已經達到甚至領先國際水平。
對產品已上市情況進行梳理，目前國際市場上取得CE認證的有MAGNEZIX螺釘（德國Syntellix AG）、RESOMET/K-MET螺釘（韓國U&I）以及高純鎂螺釘（中國宜安科技股份有限公司）。國內市場上高純鎂螺釘（中國宜安科技股份有限公司）已經進入臨床試驗，MAGNEZIX螺釘（德國Syntellix AG）通過了創新產品審批。相對于我國的材料和產品研發情況，產業化進程目前進行較緩慢。為了解決轉化過程中的各種問題，提前應對醫療器械領域新技術、新材料，促進新材料轉化，藥監局推進了《醫療器械監管科學研究》，科技部也支持了國家重點研發計劃《新型醫用金屬材料及植入器械產品標準及其審評科學基礎研究》2018YFC1106700，來研究醫療器械新材料在合成、加工過程的風險因素，建立醫療器械新材料新工藝風險控制接受標準體系、非臨床風險體外模擬判定體系，促進我國醫療器械新材料新技術的轉化，加快搶占全球生物制造技術和產業發展制高點。
針對現階段可降解鎂金屬骨科植入物市場研發情況，本文主要以鎂金屬接骨螺釘產品為例，基于臨床需求和風險防控對產品設計研發關注點進行討論。
二、審查關注點
臨床上對于骨科植入物的需求，鎂金屬骨科植入物要具備以下三點：1.生物相容性好，無毒副作用；2.可降解，避免二次手術取出；3.力學能夠滿足使用部位要求。鎂金屬作為可降解材料區別于惰性金屬材料的主要風險點在于：1.降解產物的生物相容性；2.降解速率快，力學性能與骨組織修復速度不匹配。因此在審評的時候既要滿足臨床上的要求，又要把控鎂金屬的風險。下面從這幾個部分進行介紹：1.材料基礎；2.生物相容性，3.產品力學性能；4.動物實驗；5.生產工藝；6.包裝和貨架有效期。
1.材料基礎表征
（1）化學成分：應規定材料各元素的標稱含量并確定可接受的公差范圍，以確保同一批次和不同批次材料性能的一致性。化學成分除鎂元素外，包含雜質元素和合金元素，雜質元素是材料不可避免的，對產品性能有害的，如Fe、Cu、Ni等，需嚴格控制其濃度；合金化元素，是人為添加的用來改善鎂金屬力學性能、腐蝕性能和生物學性能的，例如添加稀土元素改善力學和耐蝕性，添加Sr促進骨修復等，應明確添加合金元素的原因和含量選擇依據。
（2）材料顯微組織：材料力學如強度、韌性、延展性，耐蝕性如腐蝕速率、腐蝕形貌等都與微觀組織有很大關系，進而影響生物反應。應關注晶粒尺度，第二相、金屬間化合物等特性（形狀、尺寸、晶體類型、分布及比例），確定有無非金屬夾雜，研究熱處理、塑性加工后的織構、孿晶、堆垛層錯等組織特征，評估組織均勻性及穩定性，研究不同方向上的組織各向異性，確定是否存在顯微孔洞及微裂紋等組織缺陷，提供微觀組織調控及優選相關資料。
（3）缺陷研究：提供材料制備過程中缺陷控制及檢驗研究資料，表面缺陷可采用目視檢查及顯微鏡檢查，材料內部缺陷可采用超聲或射線進行無損檢查。
（4）材料力學性能：鎂金屬材料力學性能應能夠保證植入物產品臨床服役期間的支持性功能。考察材料的拉伸（彈性模量、拉伸屈服強度、抗拉強度、斷裂延伸率）、壓縮（彈性模量、壓縮屈服強度、抗壓強度、壓縮變形量）、彎曲（抗彎強度、撓度）和硬度特性，提供性能指標接受限值及其確定依據，并提供材料性能穩定性研究資料。
（5）降解性能：鎂金屬的重要特性是體內可降解性能，通過腐蝕分解并逐步被人體吸收代謝，因此材料的降解性能是重點考量的內容。可參照GB/T 16886.15《醫療器械生物學評價第15部分：金屬與合金降解產物的定性與定量》和ASTM F3268《Standard Guide for in vitro Degradation Testing of Absorbable Metals》進行鎂金屬植入物降解性能的體外研究，選擇合適的降解實驗方法對以下內容進行考量：降解產物成分、濃度、pH，第二相降解狀態，降解速率，降解均勻性，應力作用，產品機械性能維持等隨降解時間的變化趨勢，體外降解實驗應反映出產品在整個降解過程中（完全降解或者降解穩定狀態）的降解性能參數特征。
體外測試是了解腐蝕行為重要的第一步，但是不能替代體內實驗。浸泡和電化學測試方法都適合于比較不同金屬成分或批次間的變化，但不能提供體內腐蝕速率的準確估計，建議在動物實驗中設定降解的觀察指標。
2.產品機械性能
結合申報產品的臨床使用以及預期失效模式，進行產品機械性能研究，需考量降解過程中的損失，并提供最差情況的確定依據和測試結果的可接受依據。如鎂骨內固定螺釘，需考慮螺釘的斷裂扭轉性能、旋動扭矩、軸向拔出、自攻等性能等。
3.生物學評價
根據GB/T 16886.1《醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與實驗》選擇生物學評價路徑并實施生物學評價。根據目前材料上市情況，應該進行全項生物學實驗，至少包括細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、溶血、（亞）慢性全身毒性、遺傳毒性、骨植入、熱源、內毒素、毒代動力學（適用時）試驗。
對于可降解鎂金屬植入物產品，在生物相容性試驗中，需要考慮鎂金屬降解產物對試驗系統的影響。應對浸提液成分、濃度、pH等進行分析測定，浸提液中降解產物濃度應考量體外降解實驗中降解產物濃度最大值以及臨床產品最大用量，并提供最差情形的確定依據。注意浸提液的外觀、顏色、透明度或顆粒物的存在。如對浸提液進行過濾、稀釋、調節pH和滲透壓等，應該在生物相容性風險評定中進行論證。
需提供申報產品熱原試驗、細菌內毒素試驗。
4.產品的滅菌、包裝和有效期研究
根據鎂金屬易腐蝕的特點選擇合適的包裝，并抽真空或充保護氣體，同時應與滅菌方式相適應。貨架有效期研究應重點考量產品是否有腐蝕現象。
5.臨床前動物實驗
為觀察鎂金屬骨科植入物的體內降解性能、代謝轉歸和局部組織反應、骨長入效果等，建議使用適當的動物模型進行動物實驗。產品定型前考慮到動物福利和成本，可采用小動物模型進行作用原理、可操作性、安全性等方面的驗證，產品定型后可采用大動物模型進行研究。對于可降解產品，可根據體外降解試驗評估產品的降解時間，以確定觀察期，其觀察期通常設置三個時間點：沒有或僅有少量降解、降解過程中（建議包括降解達到或超過50%質量損失的時間點）、組織反應達到穩定狀態或產品幾乎完全降解。各觀察時間點選擇合理地影像學（氣囊、骨組織修復、植入物降解）、組織病理學、組織形態學以及新生骨生物力學性能指標等。對體內完全降解持續時間較長，結合已有的階段性動物實驗結果能夠充分說明產品的安全性和初步可行性的前提下，可開展首次人體試驗，但在開展臨床試驗的同時需繼續完成動物實驗。
6.生產工藝
生產工藝原理和過程（如對真空度的控制、工業純鎂中各元素的蒸汽壓差異、2次純化、合金熔煉方法、擠壓速率等）影響材料的成分組成、微觀結構，進而影響產品的力學性能和腐蝕性能等，應提供相應的質控資料。對于鎂金屬易腐蝕的特性，應關注切削液、清洗液成分及驗證資料，注明關鍵工藝和特殊過程，說明過程控制點及控制標準。
7.產品風險管理資料
根據YY/T 0316-2016附錄E，表1提示性列舉了可降解骨科植入物可能存在危險的初始事件和環境，由于產品功能、結構和適用范圍的不同，申請人還應根據自身產品特點及同類產品臨床上的不良事件確定其他危險（源）。針對產品的各項風險，應采取控制措施，確保風險降低到可接受的程度。
表1 初始時間和環境示例
通用類別 | 初始事件和環境示例 |
不完整的要求 | 設計參數不恰當：產品合金元素選擇不當，導致生物相容性差、降解快或機械性能不足 性能要求不恰當：性能參數與實際需求情況不匹配，例如接骨螺釘拔出力弱，旋入阻力大、腐蝕快等 |
制造過程 | 制造過程的控制不充分：冶金工藝、機加工過程和后處理控制不當，材料缺陷，微觀組織不均勻，內應力高。 |
運輸和貯存 | 不適當的包裝或環境：包裝防護不當，運輸和貯存過程中損壞、污染或無菌失效；環境中含氧量和水分高導致鎂金屬腐蝕。 |
清潔滅菌 | 未按照清潔和滅菌工藝驗證參數進行：加工助劑、清洗液殘留導致鎂金屬腐蝕或化學物質引發炎癥；滅菌方式選擇不當，鎂金屬腐蝕或無菌水平達不到要求。 |
處置和廢棄 | 提供的信息不充分或使用錯誤：能否與其他金屬植入物配合使用或體內有其他植入物的影響應給與提示 |
人為因素 | 缺少必要的警告說明；使用不適當的產品規格；操作說明過于復雜或簡單，不易懂。 由缺乏技術的/未經培訓的人員使用：使用者/操作者未經培訓或培訓不足 |
8.說明書和標簽樣稿
鎂金屬與其他金屬配合使用可能會產生電偶腐蝕，改變產品臨床預期的降解速率，因此說明書中應在說明書予以明確是否能與其他材料配合使用并提交支持性資料。對于體內含有其他金屬植入物的患者，應進行警示。
三、總結
新材料的轉化伴隨著挑戰和機遇，可降解鎂金屬骨科植入物的轉化過程中需不斷建立新方法、新工具、新標準，破除舊標準的不實用性，探索新的監管道路，實現產品的風險精準控制，加速我國新材料產業化進程。