2025年11月24日，國家藥監局發布《鈣磷/硅類骨填充材料注冊審查指導原則（2025年修訂）（征求意見稿）》，并面向公眾公開征求意見，一起來看具體內容。
鈣磷/硅類骨填充材料注冊審查指導原則（2025年修訂）（征求意見稿）
本指導原則旨在指導注冊申請人對鈣磷/硅類骨填充材料注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門對注冊申報資料的審評提供參考。
本指導原則是對鈣磷/硅類骨填充材料的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。
本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，相關內容也將適時進行調整。
一、適用范圍
本指導原則中的鈣磷/硅類骨填充材料包括人工合成的磷酸鈣類生物陶瓷、鈣硅類生物活性玻璃和玻璃陶瓷、磷酸鈣類骨水泥，適用于骨科創傷以及手術引起的不影響骨結構穩定性的骨缺損的填充，即四肢和脊柱的非結構性植骨。本指導原則中的鈣磷/硅類骨填充材料涵蓋植入后部分降解和完全降解兩種情形，其中部分降解材料中未降解部分將長期原位留存，完全降解材料會在缺損部位實現自體骨修復。該指導原則未涵蓋含生長因子（如骨形成蛋白）的鈣磷/硅類骨填充材料、與膠原復合的鈣磷/硅類骨填充材料、含有納米級材料和/或納米工藝制成的鈣磷/硅類骨填充材料、復合可降解高分子材料（如聚乳酸類）的鈣磷/硅類骨填充材料、增材制造工藝的鈣磷/硅類骨填充材料、新型鈣磷/硅類骨填充材料等，但適用部分可根據產品材料屬性、結構特征、生物力學特性及臨床使用要求，參考本指導原則中的相關內容。
二、注冊審查要點
注冊申報資料應符合國家藥品監督管理局《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》中的要求，同時宜符合以下要求：
（一）監管信息
1.產品名稱
產品的命名需符合《醫療器械通用名稱命名規則》、《無源植入器械通用名稱命名指導原則》等相關法規的要求，可采用國家標準、行業標準中的通用名稱。醫療器械通用名稱由一個核心詞和一般不超過三個特征詞組成。該類產品核心詞可為骨填充材料、骨修復材料、人工骨等。可增加表述產品材料成分、材料特性等特征詞，例如β-磷酸三鈣人工骨、可吸收生物玻璃骨填充物、可吸收復合材料人工骨。
2.分類編碼
根據《醫療器械分類目錄》，分類編碼為13-05-02，管理類別為Ⅲ類。
3.注冊單元劃分
產品注冊單元的劃分需符合《醫療器械注冊單元劃分指導原則》的要求。主要組成材料、制備工藝原理、關鍵性能指標（如主要組分含量、固相液相配比、結晶度、孔徑分布、孔隙率等）不同的產品應劃分為不同的注冊單元。與申報產品配套使用的工具可作為同一注冊單元進行申報。
（二）綜述資料
1.產品描述
1.1結構組成
申報資料中需明確產品材料的成分、性狀、配比、作用機理及符合標準，交付狀態、滅菌方式及貨架有效期等信息。明確申報產品所用原材料通用名稱、材料牌號（如有）、分子式、符合的相關標準（包括國家標準、行業標準、國際標準等）。對于尚無相應標準的原材料，需明確質量控制標準。
對于多孔結構的產品或者固化后為多孔結構的產品，描述產品內部多孔結構幾何特征，包括總孔隙率、宏孔和微孔尺寸（如平均孔徑、孔徑分布）、內連接（如開孔孔隙率和/或孔連通率）。對于塊狀、柱狀、楔形等具有一定形狀的產品，描述其關鍵尺寸參數，如長度、寬度、高度（或厚度）、直徑、角度（如適用）等。可以結構示意圖和/或實物圖進行說明，明確區別于其他同類產品的特征內容。
1.2器械及操作原理描述
描述申報產品的設計原理（如實現骨傳導的原理、各組分的作用原理、水化反應的原理等）、制造原理（如合成原理、造孔原理等）、降解原理和性能（如適用）。
2.型號規格
明確產品結構及關鍵尺寸信息、各組成成分、含量、包裝形式和包裝材料（如適用）。對于存在多種型號、規格的產品，需明確各型號、規格的區別。建議采用對比表及帶有說明性文字的圖片、圖表，對各種型號、規格的結構組成、產品特征、性能指標等方面加以描述。需提供體現產品設計特征的關鍵尺寸及公差信息，如塊狀產品的長度、寬度、高度、角度（如適用）等；顆粒型產品的粒徑范圍、裝量/容重；磷酸鈣類骨水泥固相、液相和添加劑成分、配比及裝量等。
3.包裝說明
說明所有產品組成的包裝信息。結合包裝結構解析圖的形式明示申報產品的包裝信息（如材料、成分和尺寸等），以列表形式明示所有包裝內容物和包裝材料的信息。對于多組分組成的產品，如包含固相和液相部分的產品，需明示各相的包裝信息。
4.研發歷程
闡述申請注冊產品的研發背景和目的。綜述同類產品國內外研究及臨床使用現狀及發展趨勢。如有參考的同類產品（國內外已上市）或前代產品（如有），應當提供同類產品或前代產品的信息，并說明選擇其作為研發參考的原因。
5.與同類和/或前代產品的參考和比較
列表比較說明申報產品與參考產品（同類產品或前代產品）在工作原理和/或作用機理、結構組成、制造材料、制造工藝、性能指標、應用技術，以及適用范圍（如適用部位、指征）等方面的異同。性能指標的對比應重點關注產品降解前后的理化表征、機械性能變化。明確產品有無使用新材料、新的活性成分、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能。
6.適用范圍和禁忌證
鈣磷/硅類骨填充材料適用于骨科創傷以及手術引起的不影響骨結構穩定性的骨缺損的填充。申請人需根據申報產品的設計特征，進一步說明其具體的適用人群、適用部位、最大可填充的缺損體積、配合使用的內固定和/或外固定器械、是否與骨髓、血液等配合使用、使用注意事項等信息。
描述產品的禁忌證，包括絕對禁忌證、相對禁忌證，如不適宜使用的人群、疾病等情形。
7.申報產品上市歷史
應當提交申報產品上市情況、不良事件和召回以及銷售、不良事件及召回率相關資料。如不適用請予以說明。
8.配合使用器械
對于已獲得批準的部件或配合使用的附件，應當提供批準文號和批準文件復印件。若申報產品預期需與其他醫療器械組合使用，應當予以說明。
（三）非臨床資料
1.產品風險管理資料
注冊申請人需對產品全生命周期實施風險管理，提交風險管理資料（參照GB/T 42062《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》），充分識別產品的設計、原材料、制造過程、產品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產品生命周期內各個環節的安全特征，從生物學危險（源）、環境危險（源）等方面，對產品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。
風險管理報告需包括生產和生產后信息（具體內容參考GB/T 42062《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》第10章和《醫療器械安全和性能的基本原則》的2.1.2 e)和f)部分）。產品變更注冊和已在境外上市產品注冊時，申報資料中的風險管理報告需包括上述內容，將風險管理貫穿于產品的全生命周期。
2.醫療器械安全和性能基本原則清單
明確產品符合《醫療器械安全和性能基本原則清單》各適用項要求所采用的方法及證明其符合性的文件。
3.產品技術要求的主要性能指標
產品技術要求的制定需符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求，同時結合產品具體適用的通用指導原則或相關國家標準、行業標準以及產品的特點，選擇適用項制定各項性能指標和檢驗方法，保證產品安全、有效、質量可控。
3.1產品型號/規格及其劃分的說明
列表說明產品的型號、規格，明確產品型號、規格的劃分說明。需包含以下產品相關信息：明確各組成成分、含量及符合的標準、包裝形式和包裝材料（如適用）。提供產品關鍵尺寸信息及結構圖并標識關鍵尺寸。
3.2性能指標
產品技術要求的主要性能指標需包括以下適用內容：
對于磷酸鈣類生物陶瓷，產品技術要求中性能指標至少應考慮各成分含量、鈣磷比、晶相定性及定量（如晶相分析、結晶度）、總孔隙率、宏孔和微孔尺寸（孔徑范圍和分布）、內連接（開孔孔隙率和/或孔連通率）、微量元素極限含量（如以鉛計的重金屬總量、砷、鎘、汞、鉛等元素含量）、外觀、尺寸（如顆粒型產品的粒度分布、塊狀尺寸）、容重、力學性能（如抗壓強度、各向異性等）、浸提液pH值（考慮不同時間點）、無菌等。
對于鈣硅類生物活性玻璃和玻璃陶瓷，產品技術要求中性能指標至少應考慮各成分含量、晶相分析、體外沉積羥基磷灰石的測定、微量元素極限含量（如以鉛計的重金屬總量、砷、鎘、汞、鉛等元素含量）、外觀、尺寸（顆粒型產品的粒度分布）、結晶度、比表面積、硬度、密度、力學性能（如抗壓強度、各向異性等）、浸提液pH值（考慮不同時間點）、無菌、裝量等。
對于磷酸鈣類骨水泥，產品技術要求中性能指標至少應考慮固相、液相和添加劑各組分的定性、定量指標、晶相分析、固相鈣磷比；磷酸鈣類骨水泥工作時間和凝固時間、固化過程的溫度升高、固化后產物的孔隙率、鈣磷比、力學性能（如抗壓強度、各向異性等）、浸提液pH值（考慮不同時間點）、可注射性、溶解性、干燥失重、固相和液相微量元素極限含量（如以鉛計的重金屬總量、砷、鎘、汞、鉛等元素含量）、無菌等。如組成部分為《中華人民共和國藥典》所涵蓋的品目，應符合其適用部分。
除上述性能指標，申請人可根據產品的設計特征和適用范圍視情況規定產品的性能指標和試驗方法。對于不適用的性能指標，提供合理說明。
3.3檢驗方法
產品的檢驗方法需根據技術性能指標設定，檢驗方法需優先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法；自建檢驗方法需提供相應的方法學依據及理論基礎，同時保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時可附相應圖示進行說明，文本較大的可以附錄形式提供。
3.4附錄
在附錄中更為詳盡地注明某些描述性特性內容，如主要原材料（如紅外光譜）、關鍵的技術規格等。
3.5其他
對于使用新材料、新技術、新設計或具有新作用機理、新功能的產品，需在產品技術要求中明確產品所具有的其他功能性、安全性指標，性能指標的制定需符合《醫療器械產品技術要求編寫指導原則》的要求。
對于配套使用的工具，請根據相關工具的使用要求和結構特征等，制定相應的性能指標。
4.產品檢驗
需提供符合醫療器械注冊申報法規文件要求的檢驗報告。若申報的產品包括多個型號，選取檢驗的典型性型號需能代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性。典型性產品的考慮因素包括組成材料、結構、制備工藝、主要性能指標的最復雜情形。
5.研究資料
所提交研究資料需詳細列明具體試驗方法、試驗結果及結果接受依據等。
5.1原材料及工藝質控
5.1.1原材料控制
明確產品原材料成分，說明產品生產過程中由起始物質至終產品過程中所需全部材料的化學名稱、材料通用名稱、CAS號（如適用）、化學結構式/分子式、純度或等級、含量和組成比例、供應商、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。提供原材料的確定依據及來源。應保證產品質量，明確所用原材料的質控標準及生產過程中的檢驗指標和控制要求，用科學有效的方法進行表征，提交材料符合相應標準的研究資料。對于外購的原材料，需提供原材料生產廠家的資質證明、質控協議/要求及原材料檢驗報告等支持性資料。
提供各原材料成分、配比的確定依據和研究資料；提供粉體制備和質量控制的研究資料，重點關注鈣磷比、結晶度、純度和粒度分布等；使用造孔成型工藝加工的產品，需明確選擇的造孔劑及其選擇依據，提供造孔劑的質量控制標準和用量。
5.1.2工藝質控
描述生產工藝流程，注明關鍵工藝和特殊過程，說明過程控制點及控制標準。當某一生產過程的輸出不能由后續的監視或測量加以驗證時，需對這樣的過程實施確認并提供相應的過程確認報告。明確生產過程中使用的各種加工助劑，提供其質量控制標準，詳述對加工助劑殘留的控制方法和結果。
對于磷酸鈣類生物陶瓷，生產工藝流程至少需涵蓋磷酸鈣粉體的合成、產品成型、干燥、燒成（如壓力、溫度、時間）等過程要素。以磷酸鈣粉體的合成為例，需包括合成原理（前體物質、反應條件、反應原理等）、制備過程、重要影響因素及其控制、磷酸鈣粉體的質量控制標準（如純度、鈣磷比、粒徑分布）等。如外購粉體，則需提供質量控制標準和相應驗證資料。描述造孔劑去除的原理和過程，提交造孔劑及其反應產物（如碳化物）殘留的控制和驗證資料。
對于鈣硅類生物活性玻璃，生產工藝流程至少需涵蓋熔制（壓力、溫度、時間）、成型等過程要素。對于呈塊狀、柱狀、楔形等具有一定形狀的玻璃陶瓷類產品，還需關注合成及成型（如冷卻條件）等工藝過程對結晶度的影響。
對于磷酸鈣類骨水泥，生產工藝流程中需明示各固相成分的合成原理（前體物質、反應條件、反應原理等）、制備過程、重要影響因素及其控制、磷酸鈣粉體的質量控制標準（包括粒徑分布）、液相成分質量控制標準等。
5.2化學/材料表征研究
磷酸鈣類生物陶瓷主要包括羥基磷灰石、β-磷酸三鈣及其組成的雙相磷酸鈣陶瓷。該類產品一般由磷酸鈣粉體和粘結劑混合制成漿料，經不同的造孔方法（如造孔劑法、氣體造孔法、化學發泡法等）制造出多孔結構，成型后經高溫燒制而成。
鈣硅類生物活性玻璃通常為Na2O-CaO-SiO2-P2O5四元系統，包括網絡形成體SiO2、玻璃網絡外體Na2O、CaO和磷氧四面體，如45S5系列等，是由高溫熔制而成的無規則網絡結構的非晶態固體物質，一般為粉體或顆粒狀，在體內其表面通過與體液離子交換而沉積為低結晶度的碳酸羥基磷灰石層。
磷酸鈣類骨水泥一般由固相成分、液相成分和添加劑組成，固相成分一般由兩種及以上的粉末狀磷酸鈣鹽（含偏酸性的磷酸鈣鹽和偏堿性的磷酸鈣鹽）混合而成；液相成分可為生理鹽水、稀磷酸等；添加劑為促進凝固、提高強度、改善抗潰散性能、調節降解性能等目的而添加。固相和液相按照規定比例混合均勻后，得到可塑形的糊狀物，通過一系列水化反應生成弱結晶的羥基磷灰石晶體，在體內環境下逐漸固化。水化反應副產物之間的酸堿反應保證水化反應的持續進行。常規的磷酸鈣類骨水泥固化后僅形成微孔，吸收過程由表及里逐層進行。
針對不同的骨填充材料，申請人需提交的研究資料包括但不限于下列內容：
5.2.1磷酸鈣類生物陶瓷
提供生物陶瓷多孔結構（如總孔隙率、宏孔和微孔尺寸、內連接等）、相成分、結晶度的研究資料；生物陶瓷顯微結構研究資料；浸提液pH值（考慮不同時間點）的研究資料；對于雙相磷酸鈣陶瓷，還需提供兩相配比的確定依據和研究資料。
5.2.2鈣硅類生物活性玻璃和玻璃陶瓷
提供終產品中各成分含量、密度、顯微結構的研究資料；表明其處于玻璃態的研究資料；體外沉積羥基磷灰石的研究資料；浸提液pH值（考慮不同時間點）的研究資料；顆粒狀產品需提供粒度大小、分布及比表面積的研究資料。玻璃陶瓷產品還需開展晶相和結晶度的研究資料。
5.2.3磷酸鈣類骨水泥
明確固相和液相部分成分、配比及各組分發揮的作用、固相部分顆粒大小和分布、液相部分添加劑的添加目的、種類、劑量、固相和液相配比，提供上述配比和劑量的確定依據和材料表征研究資料；對于含有添加劑的液體組分，提供液體組分穩定性研究資料。提供物質混合均勻性驗證資料。提供固化過程中工作時間和凝固時間、pH值變化和溫度變化的研究資料；提供固相和液相混合后，糊狀物抗潰散性能、流變性能和可注射性能的研究資料，如推擠力、黏度與流動性、分散性等。提供固化后產物化學成分、浸提液pH值變化、鈣磷比、晶相分析（相成分、含量、結晶度）等研究資料；固化后產物結構形貌特征研究，包括產品宏觀、微觀形貌特征、孔隙結構尺寸（如孔徑大小、孔徑分布、孔隙率、內部連通性等）的研究資料。
對于列入產品技術要求的化學/材料性能指標，需提供接受標準和試驗方法的確定依據。
對于配套使用的工具，請根據實際情況，提供相應的材料化學性能研究資料，包括材料化學性能表征資料以及與填充材料的適配性研究。
5.3物理和機械性能研究
對于塊狀、柱狀、楔形等具有一定形狀的產品，結合預期適用部位和臨床使用需求，提供相應力學性能研究資料，如抗壓/抗彎強度、各向異性、楊氏模量、硬度等。
對于預裝載于注射器中的骨填充材料，注冊人需提交模擬使用性能研究資料，包括注射器推注性能、吸收液體（生理鹽水和/或血液）性能、推擠密度與結構完整性、缺損部位填充性能等。
對于骨水泥類填充材料，提供產品抗潰散性能研究資料，驗證術中體液環境下材料成團性，避免材料流失導致植入區域塌陷；固化后力學性能（如抗壓強度、各向異性等）的研究資料。建議明確測試所用固化體的固化時間和狀態，充分考慮固化體的代表性。
對于配套使用的工具，請根據相關工具的使用要求和結構特征等，提供相應的物理機械性能研究資料。
對于列入產品技術要求的物理/機械性能指標，需提供接受標準和試驗方法的確定依據。
5.4體外降解性能研究
提供降解性能的研究資料，可參照GB/T 16886.14開展體外實時或加速降解試驗，或根據產品特性選擇體外降解評價方法，明確其確定依據。建議模擬產品臨床預期植入環境，評價產品的降解率、降解各時間點性能變化（如外觀形貌、機械性能等）以及降解產物（如溶液中Si、P和Ca元素含量分析、pH值變化），繪制降解曲線，分析產品降解率及降解產物對微環境的影響。提供降解周期及各觀察時間點的設定依據，需結合產品臨床預期使用情形，結合同類已上市產品降解性能論述該產品降解周期的可接受性，建議降解終點需達到穩定狀態或產品幾乎完全降解。如采用加速降解試驗，提供試驗條件確定依據以及對實時降解的參考性。
5.5生物學特性研究
鈣磷/硅類骨填充材料預期設計可降解，并將降解產物釋放于患者。產品的生物相容性評價，需結合產品和降解產物研究，根據GB/T 16886.1《醫療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》中的系統方法框圖及《國家食品藥品監督管理局關于印發醫療器械生物學評價和審查指南的通知》中的審查要點進行風險評價，生物學評定終點一般包括細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、材料介導的致熱性、急性全身毒性、亞急性毒性、慢性毒性、亞慢性毒性、植入反應、遺傳毒性和致癌性，需結合骨填充材料的預期臨床使用需求、物理和/或化學表征、降解性能等論證產品在上述各項生物學風險評定終點的安全性，必要時根據GB/T 16886系列標準進行生物學試驗。
為觀察這類產品發揮預期用途時間內骨長入及安全性（如釋放產物對骨生成的影響），通常需開展骨植入試驗，觀察時間至少為26周，多時間點觀察，具體可參照GB/T 16886.6進行。采用浸提液法進行生物學試驗時，對于刺激或皮內反應試驗、致敏試驗、全身毒性試驗、Ames試驗等，應同時考慮極性浸提和非極性浸提兩種情形。對于骨水泥類填充材料，應按照臨床實際操作方法制作成使用狀態后進行生物學試驗。
5.6動物試驗研究
參照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》確定是否需要開展動物試驗。
5.6.1試驗設計原則
除非有充分的證據證明申報產品的關鍵性能指標（如理化性能、結晶度、多孔結構特征、降解性能等）、材料安全性、適用范圍與境內已上市產品具有一致性，否則，為觀察該類產品的體內降解性能、機械性能變化和骨長入效果等，推薦使用適當的動物模型對產品性能進行臨床前評價。參照《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證》、YY/T 0511、YY/T 1575中相關要求進行試驗設計。宜考慮如下幾個方面：
動物模型的選擇：選擇的動物模型應能代表該產品的適用范圍/適應證、推薦使用的解剖部位、與內固定和/或外固定器械配合使用、產品特有的使用方法（如需與血液混合使用等）、可填充的最大缺損面積/體積。動物模型的設計需考慮動物骨骼自身修復能力對試驗結果的影響。動物模型應選擇骨骼成熟的動物。
試驗分組：試驗設計應進行合理分組，注意設置全面的對照組，以確保結果的科學性。建議至少包括試驗組、同類產品對照組、假手術組。
對照樣品的選擇：可選用境內已上市同類產品作為對照組，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與試驗組一致。假手術組動物模型的骨缺損部位不進行處理。
觀察期的選擇：觀察期長短取決于動物種屬、缺損大小以及植入物的組成和設計。觀察期宜長于產品的降解時間，或者直至相應的組織反應達到穩定狀態，通常需設置多個觀察時間點。可根據體外降解試驗評估的降解時間確定觀察期，其觀察期至少設置三個時間點：沒有或僅有少量降解、降解過程中（建議包括降解達到或超過50%質量損失的時間點）、組織反應達到穩定狀態或植入部位產品幾乎完全降解。
觀察指標的選擇：根據試驗目的和產品設計特征，在各觀察時間點選擇合理的影像學（如X射線、micro-CT、核磁等）、血液、尿液（如適用）、大體解剖、組織學（如HE染色、Masson染色等）、組織形態學指標以及新生骨生物力學（如適用）性能指標等對產品植入后降解性能、骨缺損部位的骨形成情況進行評價。
5.6.2研究方案和總結報告
動物試驗研究應包括研究方案和研究總結報告，具體內容參考《醫療器械動物試驗研究注冊審查指導原則 第二部分：試驗設計、實施質量保證》。宜關注如下幾個方面：
試驗目的：申請人根據產品的設計特征和預期適用范圍，確定試驗目的。對于可降解產品，證明降解過程中安全性風險可接受，建議關注降解速率達到峰值時的植入部位生物學反應，同時證明降解與新骨形成的速率基本匹配。對于部分降解產品，證明骨缺損部位填充的產品可與周圍骨形成骨整合。
植入樣品：提供試驗樣品和對照樣品在理化表征、加工過程、滅菌方法等方面的比較信息，論述對照樣品的選擇理由。
實驗動物：提供動物的種屬、品系、來源、年齡、性別、體重、飼養環境和條件、動物飲食、動物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時間點、各時間點觀察指標、各觀察指標所需樣本量，計算所需的實驗動物數量。
動物模型：提供建模方法和過程，動物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、缺損尺寸、產品使用方法等信息。論述動物模型的選擇理由。
觀察時間點：以列表的形式描述各觀察時間點的觀察指標。
觀察指標：明確定性/定量的觀察指標，并描述指標設置與試驗目的之間的對應性。
取樣與樣品制備：描述取樣方法，記錄每一觀察時間點的取樣動物數量、取出植入物數量。詳細描述采用的組織學切片制備技術和定性/定量的分析方法。
試驗結果：包括肉眼和顯微鏡觀察。肉眼觀察主要是植入物及其周圍組織的大體外觀。通過顯微鏡觀察分別報告試驗樣品和對照樣品的植入物降解率、局部生物學反應、新骨生成率及新骨成熟度。
結果評價：報告應包括對試驗樣品和對照樣品植入后新骨形成、降解性能、局部組織反應的綜合評價及比較。如可通過大體解剖、組織病理學等方式評價降解產物對植入部位周圍組織的炎癥反應；通過動物手術部位步態評分評價初期骨愈合情況；對試驗過程中異常情形須進行記錄和分析，如果發生動物死亡，應詳細分析死亡的原因及與植入樣品和申報產品的關聯性分析。
5.7清潔、滅菌研究
5.7.1 清潔要求
明確產品清潔要求，如細菌內毒素質控等，提供相應的研究驗證資料。
5.7.2 滅菌工藝研究
該類產品一般為滅菌包裝交付，無菌保證水平（SAL）需達到10-6。需描述用于保證產品無菌的質量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），提供滅菌工藝驗證報告。需提供滅菌方法對相關產品的適用性研究論證。
常見的滅菌方法包括環氧乙烷滅菌和輻照滅菌。對于經環氧乙烷滅菌的產品，需提供滅菌結果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。對于經輻照滅菌的產品，需明確射線種類、輻照劑量及相關的驗證報告。需評價滅菌方法（包括不同輻照源）對于產品性能的影響，并提供驗證性能的確定依據、驗證方案及報告以及接受指標的確定依據，具體可參照GB 18280系列標準。
對于采用其他方法，如干熱滅菌，過濾除菌等，申請人需詳細論述選擇相關方法的理由和依據，并提供相應的研究驗證資料。如采用干熱滅菌，可參考YY/T 1276；關于材料的滅菌適用性研究，可參考YY/T 1263。
5.7.3 EO殘留研究
若滅菌使用的方法涉及出現殘留，需明確殘留物信息及采取的處理具體方法和條件，并提供研究資料。對于經環氧乙烷滅菌的產品，需提供滅菌結果確認和過程控制報告，具體可參照GB 18279系列標準。對于環氧乙烷滅菌殘留量的可耐受接觸限量，建議參考GB/T 16886.7中的相關要求。
5.8穩定性研究
注冊申請人需參照《無源植入性醫療器械穩定性研究指導原則（2022年修訂版）》提供產品穩定性研究資料。
5.8.1貨架有效期
貨架有效期的驗證試驗通常包括加速穩定性試驗、實時穩定性試驗，需根據醫療器械產品特性選擇驗證方式。無論是加速穩定性試驗還是實時穩定性試驗，注冊申請人均需在試驗方案中設定測試項目、測試方法及判定標準。實時穩定性試驗結果是驗證產品貨架有效期的直接證據。當加速穩定性試驗結果與其不一致時，應以實時穩定性試驗結果為準。如采用加速老化，需要論證老化溫度對產品性能的影響。
器械本身性能穩定性需關注老化前后產品關鍵物理性能（如抗壓強度、可注射性能、平均推擠力等）和材料化學性能（如粒徑分布、晶相分析、凝固時間等）等。
5.8.2運輸穩定性
需提交運輸穩定性驗證資料，證明在規定的運輸條件下，運輸過程中環境條件（例如：震動、振動、溫度和濕度的波動）不會對醫療器械和包裝的特性和性能，包括完整性、清潔度和無菌性，造成不利影響。包裝性能研究參考GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等。可采用包裝封口完整性檢測用于替代無菌檢測。包裝完整性檢測項目包括染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏試驗、目力檢測和氣泡法測定軟性包裝泄漏試驗等；包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無約束包裝抗內壓破壞試驗等。
（四）臨床評價資料
鈣磷/硅類骨填充材料產品未列入《免于臨床評價醫療器械目錄》，可按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》的要求提交臨床評價資料。
1.同品種臨床評價
在滿足注冊法規要求的前提下，可按照《醫療器械臨床評價等同性論證技術指導原則》進行境內已上市同品種產品的對比、分析、評價，并按照《醫療器械注冊申報臨床評價報告技術指導原則》要求的項目和格式出具評價報告。
臨床評價需對產品的適用范圍（如適用人群、使用部位、適應證）、禁忌證、使用方法（如打壓植骨、注射植骨、需與血液配合使用、與內固定和/或外固定器械配合使用等）、使用注意事項（如可填充的最大缺損面積/體積等）、警告等臨床使用信息進行確認。鈣磷/硅類骨填充材料適用于骨科創傷以及手術引起的不影響骨結構穩定性的骨缺損的填充時，主要包括兩種情形，即適用于脊柱椎間及椎體植骨、四肢骨缺損填充兩種情形，上述兩種情形需分別開展相應評價。
2.臨床試驗
申請人可參照《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》明確需要開展臨床試驗的主要考慮因素，若開展申報產品臨床試驗，則需嚴格按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》進行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。臨床試驗的設計可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。
申請人如有境外臨床試驗數據，可參照《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》的要求提交相關資料。
（五）產品說明書和標簽樣稿
產品說明書和標簽需符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》要求，還需符合YY/T 0466.1等相關國家標準、行業標準的要求。說明書、標簽的內容應當真實、完整、科學，并與產品特性相一致，文字內容必須使用中文，可以附加其他語種。說明書、標簽中的文字、符號、圖形、表格、數據等需相互一致，并符合相關標準和規范要求。
說明書中涉及注冊證載明內容的，應與注冊證及其附件保持一致。同時，需告知使用者所有使用過程中相關的剩余風險。
若通過臨床試驗路徑進行臨床評價，上述信息應綜合考慮臨床試驗的入選標準、排除標準、試驗結果和不良反應等因素后制定。產品說明書中產品組成、結構、性能、使用期限等信息應與研究資料一致。
說明書中需提供申報產品在各種使用情形下與內固定和/或外固定裝置聯合使用的指導。當產品在臨床使用時需與其他產品配合，應在說明書中予以明確，研究資料中需有可配合使用的支持性資料。說明書中需提示，不應過度填充或注射材料，以避免在填充部位產生張力。對于塊狀填充材料，說明書中需說明手術時是否可以進行切割，以及切割時保護產品多孔結構的方法。對于待混合類骨水泥類填充材料，說明書中需明確產品的工作時間和凝固時間。
（六）質量管理體系文件
按照《關于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》提交相關文件。
三、參考文獻
[1] 中華人民共和國國務院.醫療器械監督管理條例:中華人民共和國國務院令第739號[Z].