體外診斷試劑生產質量體系檢查要點指南（2017年修訂版）
按照醫療器械管理的體外診斷試劑是一類特殊的產品，包括可單獨使用或與儀器、器具、設備或系統組合使用，在疾病的預測、預防、診斷、治療監測、預后觀察和健康狀態評價的過程中，用于對人體樣本（各種體液、細胞、組織樣本等）進行體外檢測的試劑、試劑盒、校準品（物）、質控品（物）等。其研制、生產、檢驗等過程的控制能力直接影響著產品的質量。
本指南是對國家食品藥品監督管理總局2015年發布實施的《醫療器械生產質量管理規范附錄體外診斷試劑》中重點檢查條款的解釋和說明，并歸納明確了體外診斷試劑生產質量管理體系中重點環節的審查要求，旨在幫助北京市醫療器械監管人員對體外診斷試劑產品生產質量管理體系的認知和掌握，可作為北京市食品藥品監督管理局組織、實施醫療器械注冊質量管理體系現場核查、《醫療器械生產許可證》現場核查、醫療器械生產監督檢查等各類檢查的參考資料。幫助北京市醫療器械監管人員增強對體外診斷試劑生產管理體系的了解和掌握，提高全市醫療器械監管人員對體外診斷試劑的監督檢查水平。同時，為醫療器械生產企業開展體外診斷試劑生產管理活動提供參考。
當國家相關法規、標準、監管要求發生變化時，應當重新修訂以確保本指南持續符合要求。
一、人員管理要求
（一）體外診斷試劑生產、技術和質量管理人員應當具有醫學、檢驗學、生物學、免疫學或藥學等與所生產產品相關的專業知識，并具有相應的實踐經驗，以確保具備在生產、質量管理中履行職責的能力。生產負責人和質量負責人不得互相兼任。
與醫學、檢驗學、生物學、免疫學或藥學等相關的專業包括：醫學、藥學、化學、檢驗學、細菌學、病毒學、生物學、分子生物學、生物化學、免疫學、遺傳學、血液學、微生物學等。
（二）從事生產操作和檢驗的人員應當經過崗前專門培訓，培訓記錄應當涉及本崗位工作的操作規程，可采用口試、筆試或實操的方式，并保留培訓記錄。凡在潔凈室（區）工作的人員應當定期進行衛生和微生物學基礎知識、潔凈作業等方面培訓。臨時進入潔凈室（區）的人員，應當對其進行指導和監督。從事體外診斷試劑生產的全體人員，包括清潔、維修等人員均應當根據其產品和所從事的生產操作進行專業和安全防護培訓。從事體外診斷試劑的檢驗人員應當具有醫學、檢驗學、生物學、免疫學或藥學等與所生產產品相關的專業背景或從事該專業工作經歷，考核合格后由企業任命方可上崗。企業還應當配備專職成品檢驗員。
（三）對生產高生物活性、高毒性、強傳染性、強致敏性等有特殊要求產品的企業，應當建立人員花名冊，對生產和質量檢驗的人員應當進行登記，并重點對《危險化學品安全管理條例》、《微生物和生物醫學實驗室生物安全通用準則》等法規進行培訓，保存相關培訓記錄。
（四）應當建立對人員的清潔要求、健康要求和服裝要求，人員進入潔凈室（區）應當按照程序進行凈化，并穿戴工作帽、口罩、潔凈工作服、工作鞋。裸手接觸產品的操作人員每隔一定時間應當對手再次進行消毒。裸手消毒劑的種類應當定期更換。直接接觸物料和產品的操作人員每年至少體檢一次，并建立人員健康檔案。患有傳染性和感染性疾病的人員不得從事直接接觸產品的工作。工作服及其質量應當與生產操作的要求及操作區的潔凈度級別相適應，其式樣和穿著方式應當能夠滿足保護產品和人員的要求。潔凈工作服和無菌工作服不得脫落纖維和顆粒性物質，無菌工作服應當能夠包蓋全部頭發、胡須及腳部，并能阻留人體脫落物。
二、生產環境與設施設備控制要求
（一）應當有整潔的生產環境。廠區的地面、路面周圍環境及運輸等不應對產品的生產造成污染。行政區、生活區和輔助區的總體布局合理，不得對生產區有不良影響。廠區應當遠離有污染的空氣和水等污染源的區域。
（二）生產廠房應當設置防塵、防止昆蟲和其他動物進入的設施。潔凈室（區）的門、窗及安全門應當密閉，潔凈室（區）的門應當向潔凈度高的方向開啟。
（三）應當根據體外診斷試劑的生產過程控制，確定在相應級別的潔凈室（區）內進行生產的過程，避免生產中的污染。空氣潔凈級別不同的潔凈室（區）之間的靜壓差應當大于5帕，潔凈室（區）與室外大氣的靜壓差應當大于10帕，并應當有指示壓差的裝置。相同級別潔凈室間的壓差梯度應當合理。
（四）潔凈室（區）應當按照體外診斷試劑的生產工藝流程及所要求的空氣潔凈度級別進行合理布局，人流、物流走向應當合理。同一潔凈室（區）內或相鄰潔凈室（區）間的生產操作不得互相交叉污染。
（五）在同一潔凈室（區）內生產不同品種產品時應當做到有效隔離，以避免相互混淆和污染。有數條包裝線同時進行生產時，企業應當采取隔離或其他有效防止混淆的措施。
（六）企業應當確定工藝所需的空氣凈化級別，其生產環境潔凈度應當滿足以下要求：
1．陰性或陽性血清、質粒或血液制品等的處理操作，生產區域應當不低于10，000級潔凈度級別，并應當與相鄰區域保持相對負壓。
2．酶聯免疫吸附試驗試劑、免疫熒光試劑、免疫發光試劑、聚合酶鏈反應（PCR）試劑、金標試劑、干化學法試劑、細胞培養基、校準品與質控品、酶類、抗原、抗體和其他活性類組分的配制及分裝等產品的配液、包被、分裝、點膜、干燥、切割、貼膜以及內包裝等，生產區域應當不低于100,000級潔凈度級別。無菌物料等分裝處理操作，操作區域應當符合局部100級潔凈度級別。
3．對生產環境沒有空氣凈化要求的體外診斷試劑，如普通化學類診斷試劑，應當在清潔環境內進行生產。清潔條件的基本要求：要有防塵、通風、防止昆蟲或其他動物以及異物混入等措施；人流、物流分開，人員進入生產車間前應當有換鞋、更衣、佩戴口罩和帽子、洗手、手消毒等清潔措施；生產場地的地面應當便于清潔，墻、頂部應當平整、光滑，無顆粒物脫落；操作臺應當光滑、平整、無縫隙、耐腐蝕，便于清洗、消毒；應當對生產區域進行定期清潔、清洗和消毒；應當根據生產要求對生產車間的溫濕度進行控制。
普通化學類試劑一般包括不含生物活性物質的生化試劑，如無機離子測定試劑盒、白蛋白測定試劑盒（BCG法）、總膽固醇測定試劑盒（COD-CE-PAP法）等；電解質分析儀隨機試劑、生化分析儀用稀釋液等；溶血劑等。
（七）根據工藝規程等文件，應當明確潔凈室(區) 溫濕度的要求、監測頻次和記錄的要求，溫濕度監測裝置應當處于正常的工作狀態，并有檢定標識；空調機組應當有溫濕度控制設施。潔凈室（區）內的溫度、相對濕度應當符合醫療器械相關行業標準要求。對空氣有干燥要求的操作間，應當配置空氣干燥設備，保證物料不會受潮變質，干燥間濕度一般為10％～30％，生物活性原料一般要求儲存于-15℃以下。有特殊要求的，根據特殊要求儲存或按照原料廠家規定執行。
（八）生產激素類、操作有致病性病原體或芽胞菌制品的，應當使用單獨的空氣凈化系統，與相鄰區域保持負壓，排出的空氣不能循環使用。已知現有的激素類試劑名錄可參考2013版體外診斷試劑分類子目錄“Ⅱ-3 用于激素檢測的試劑”。
（九）對特殊的高致病性病原體的采集、制備，應當按照《微生物和生物醫學實驗室生物安全通用準則》等相關規定，具備P3級實驗室等相應設施。P3級實驗室應當取得中國合格評定國家認可委員會頒發的證書。特殊的高致病性病原體可參見《人間傳染的病原微生物名錄》。
（十）生產聚合酶鏈反應（PCR）試劑的，其生產和檢驗應當在獨立的建筑物或空間內，保證空氣不直接聯通，防止擴增時形成的氣溶膠造成交叉污染。生產聚合酶鏈反應（PCR）試劑的，其生產和質檢的器具不得混用，用后應當嚴格清洗和消毒。
陽性質粒的生產一般分為菌液培養、質粒提取、稀釋分裝等過程，要求稀釋分裝應當有防止氣溶膠污染的措施。
（十一）與試劑直接接觸的設備和器具應當易于清潔和保養、不與成分發生化學反應或吸附作用，不會對試劑造成污染。應當對與產品直接接觸的設備和器具予以驗證，并保存記錄。
1．與試劑直接接觸的設備一般包括：包被機、封閉機、灌裝機、蠕動泵、洗板機、攪拌器、切條機、點膜機等。
2．與試劑直接接觸的器具一般包括：塑料桶，量筒，燒杯，錐形瓶、玻璃瓶等。
3．常見的體外診斷試劑生產、檢驗設備清單詳見附件1。
（十二）動物室應當在隔離良好的建筑體內，與生產、質檢區分開，不得對生產造成污染。
三、物料采購控制要求
（一）應當確定外購、外協物料清單，應當至少包含以下信息：名稱、規格型號、分類等級，并明確所有物料的技術指標和質量要求。外購、外協物料清單應當包含包材、標簽和檢驗中的耗材（質控品、校準品、培養基等）；物料清單中應當包括申報產品標準中所列的原料。有特殊要求的物料應當根據國家相關法規要求進行采購和進貨檢驗，如氰化鉀、疊氮鈉等。
（二）外購的標準品、校準品、質控品、生產用或質控用血液的采購應當滿足可追溯要求。應當由企業或提供機構測定病原微生物及明確定值范圍；應當對其來源地、定值范圍、滅活狀態、數量、保存、使用狀態等信息有明確記錄，并由專人負責。
校準品：其值在一個校準函數中用作獨立變量的參考物質。應當具有定值和已知的測量不確定度，其目的應當是校準某一測量系統，從而建立此系統測量結果的計量學溯源性。
質控品：用于體外診斷的質量控制物質，是一種旨在用于醫學檢測系統中使用的物質、材料等，其目的是評價或驗證測量精密度或由于試劑或分析儀器的變化導致的分析偏差等。用于能力驗證、實驗室內質量控制等。
（三）應當明確各類物料的倉儲環境和控制要求，并定期監測，提供環境監測的記錄。倉儲現場的環境監測設施應當定期計量、校準；應當具有校準品、質控品和生物活性物質等需要低溫保存的倉庫（如有），需要冷藏、冷凍儲存的原料、半成品和成品，應當配備相應的冷藏、冷凍儲存設備，并按規定監測設備運行狀況、記錄儲存溫度。冷藏冷凍條件溫度計量裝置的量程應當符合要求。冷藏、冷凍體外診斷試劑應當配備符合其溫度要求的運輸設施設備。
（四）應當按照物料的性狀和儲存要求進行分類存放管理，應當明確規定中間品的儲存條件和期限。所有物料的名稱、批號、有效期和檢驗狀態等標識必須明確。空間區域劃分應能識別檢驗狀態，如檢驗區、合格品區等。物料應當在規定的使用期限內，按照先進先出的原則使用。無規定使用期限的，應當根據物料的穩定性數據確定儲存期限。一般情況下，物料無規定使用期限的，其儲存期限一般不超過三年，規定有效期的，遵其規定。企業應當依據物料性質確定復驗周期，儲存期內發現儲存條件變化且可能影響產品質量時，應當及時進行復驗。已被取樣的包裝應當有取樣標記。應當對檢測用外購標準品、質控品復溶后中間品的儲存條件及有效期進行驗證。
（五）易燃、易爆、有毒、有害、具有污染性或傳染性、具有生物活性或來源于生物體的物料的存放應當符合《危險化學品安全管理條例》、《生物制品生產、檢定用菌種、毒種管理規程》、《人間傳染的病原微生物名錄》、《常用危險化學品的分類及標志》、《危險貨物品名錄》、《危險化學品目錄》、《麻醉品和精神藥品名錄》等相關國家規定，應當做到專區存放并有明顯的識別標識，應當由專門人員負責保管和發放，在受控條件下進行處理，避免造成傳染、污染或泄漏等，發放后剩余物料應當妥善保管。
（六）生產過程中所涉及的化學、生物及其它危險品，企業應當列出清單，并制定相應的防護規程，其環境、設施與設備應當符合國家相關安全規定。生產過程中涉及的化學、生物及其它危險品一般包括：甲醇、無水乙醇、硫酸、鹽酸、三氯硝基甲烷、高錳酸鉀、甲醛、病毒菌種等。
（七）具有污染性、傳染性的物料、高風險的生物活性物料的病原體物料的管理應當符合國家相關規定。專區存放、專人保管和發放，并制定相應的防護規程。
（八）高生物活性、高毒性、強傳染性、強致敏性產品可參照《危險貨物品名錄》。生物活性是指能引起細胞正常機理發生改變的能力，主要指一些基因表達產物如具有酶活的抑癌基因表達蛋白；還有一些激素類物質如性激素。高致敏性物質是指能引起個體強烈過敏反應的物質如青霉素、鏈霉素、花粉等。
應當明確該類物料的使用管理的要求，物料的領取和操作應當在受控條件下進行，不應造成傳染、污染或泄漏等。物料操作應當在單獨的凈化間進行，高風險的生物活性物料操作間應當與相鄰區域保持負壓，排出的空氣不能循環使用，高風險生物活性物料操作間內應當設有生物安全柜，空氣應當進行除菌過濾方可排出。
應當能證明生產或檢驗用人血清/血漿的來源，明確使用目的，與供方簽訂技術協議。應當由企業或醫療機構測定病原微生物及明確定值范圍。應當對其來源地、定值區間、滅活狀態、數量、保存、使用狀態等信息有明確記錄，并由專人負責，確保物料的質量和穩定性。外購的商品化質控物應當能溯源，人血清/血漿原則上應當提供乙肝、丙肝、艾滋、梅毒陰性報告。應當對生產用需要滅活的血清或血漿建立滅活處理的操作規程，并按照操作規程的要求，對生產用滅活前后的血清或血漿狀態進行明顯的區分和標識。應當有對陽性血清的防護措施，如滅活記錄、不得直接用手接觸等。
（九）應當明確生產檢驗過程中所產生廢物、廢液的種類，對于有毒、有污染的廢液、廢物應當有完備的回收與無害化處理措施，并保留回收處理的記錄。如采取委托方式，應當與受托方簽訂委托協議，并保存相關記錄。符合相關的環保要求。
生產檢驗過程中所產生廢物、廢液一般包括：口罩、手套、槍頭、反應完成的酶標板、實驗完畢培養基、洗板機廢液桶內液體，試劑盒剩余液體、微生物無菌檢查廢液以及陽性等傳染性物料等。
（十）不同性狀和儲存要求的物料應當進行分類存放，按效期管理。應當建立復驗制度。應當制定倉儲與運輸管理制度，應當有不同性狀和儲存要求的物料的分類要求；復驗制度應當明確復驗時機及復驗方法。冷藏、冷凍的物料應當分類分開存放，并標明有效期。
1．復驗：指超過自定效期的物料繼續使用前應當檢驗。
2．物料管理制度應當有對校準品和質控品的存放管理。
四、生產過程控制要求
（一）應當按照國家批準的工藝進行生產，應當制定生產所需的工序流程、工藝文件和標準操作規程，明確關鍵工序或特殊工序，確定質量控制點，并規定應當形成的生產記錄。
本指南主要例舉了幾種常見的體外診斷試劑產品的生產工藝流程，見附件2～5。例舉這幾種產品生產工藝流程是為了更直接的體現不同試劑產品生產工藝的異同，并不代表作為企業生產產品的依據。企業應當結合自己的實際情況，制訂相應產品的工藝流程及質量要求。
（二）當生產工藝變更足以影響產品安全性、穩定性時，應當重新申報變更生產工藝，并按程序進行工藝修訂。
（三）應當對每批產品中關鍵物料進行物料平衡核查。如有顯著差異，必須查明原因，在得出合理解釋，確認無潛在質量事故后，方可按正常產品處理。
物料平衡計算公式為：
實際產出量（合格+不合格+取樣+剩余等）/理論產出量×100%
應當至少要求從關鍵原料到成品環節計算物料平衡；應當有對物料平衡可接受標準的要求；應明確物料平衡超出可接受標準的處理方法。
（四）應當建立清場的管理規定。前一道工藝結束后或前一種產品生產結束后必須進行清場，確認合格后才可以入場進行其他生產，并保存清場記錄。
（五）清場時，配制和分裝器具等應當進行清洗、干燥等潔凈處理，并進行驗證，必要時，器具清洗干燥后應當有有效保存時間的驗證。
（六）應當建立生產用菌毒種的原始種子批、主代種子批和工作種子批系統。生產和檢驗用的菌毒種應當標明來源，驗收、儲存、保管、使用、銷毀應當執行《中國醫學微生物菌種保藏管理辦法》。
（七）生產用細胞應當建立原始細胞庫、主代細胞庫、工作細胞庫。應當建立細胞庫檔案資料和細胞操作日志。自行制備抗原或抗體，應當對所用原料的來源和性質有詳細的記錄并可追溯。
（八）應當制定批號管理制度，對主要物料、中間品和成品按規定進行批號管理，并保存和提供可追溯的記錄。同一試劑盒內各組分批號不同時應當盡量將生產日期接近的組分進行組合，在每個組分的標簽上均標明各自的批號和有效期。整個試劑盒的有效期應當以最先到有效期的組分的效期為準。
五、產品檢驗與質量控制要求
（一）使用一級標準物質、二級校準物質應當能夠對量值進行溯源，明確其來源、準確度及不確定度。
1．標準物質：具有一種或多種足夠均勻和很好地確定了的特性，用以校準測量裝置、評價測量方法或給材料賦值的一種材料或物質。標準物質應為經國家批準的參考物質。
2．標準物質的分級：
（1）一級標準物質
1）用絕對測量法或兩種以上不同原理的準確可靠的方法定值。在只有一種定值方法的情況下，用多個實驗室以同種準確可靠的方法定值；
2）準確度具有國內最高水平，均勻性在準確度范圍之內；
3）穩定性在一年以上或達到國際上同類標準物質的先進水平；
4）包裝形式符合標準物質技術規范的要求。
（2）二級標準物質
1）用與一級標準物質進行比較測量的方法或一級標準物質的定值方法定值；
2）準確度和均勻性未達到一級標準物質的水平，但能滿足一般測量的需要；
3）穩定性在半年以上，或能滿足實際測量的需要；
4）包裝形式符合標準物質技術規范的要求。
（二）應當建立校準品、參考品量值溯源程序。對每批生產的校準品、參考品進行賦值。應當能提供外購的校準品和質控品的來源和溯源性的相關證明。應當對檢驗過程中使用的標準品、校準品、質控品建立臺賬及使用記錄。應當記錄其來源、批號、效期、溯源途徑、主要技術指標、保存狀態等信息，按照規定進行復驗并保存記錄。
（三）對不具備檢測能力的外購物料，企業應當制定驗收規程。
（四）需要常規控制的檢驗項目原則上不得進行委托檢驗，確需委托檢驗的，受托方應當具備相應的資質條件，企業應當有委托檢驗協議，協議內容應當包括委托檢驗的數量、周期、項目要求；并保存檢驗報告和驗收記錄。
（五）如試樣，企業應當有試樣驗證的驗收規程和記錄，并保存試樣批號、試樣生產記錄、檢測報告、操作人員簽字、批準人員簽字等相關記錄。
（六）留樣應當在規定條件下儲存。應當建立留樣臺賬，及時記錄留樣檢驗信息，留樣檢驗報告應當注明留樣批號、效期、檢驗日期、檢驗人、檢驗結果等。留樣期滿后應當對留樣檢驗報告進行匯總、分析并歸檔。
注：對于與質量管理體系有關的要求已單獨制定檢查指南的，可參照相應檢查指南執行。
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