為加強醫療器械產品注冊工作的監督和指導，進一步提高注冊審查質量，國家藥品監督管理局于2018年9月5 日發布了《一次性使用無菌導尿管注冊技術審查指導原則（2018年修訂）》。
摘要：2018年9月5日，國家藥監局發布了《一次性使用無菌導尿管注冊技術審查指導原則（2018年修訂）》，在原先發布的版本上，根據新的法規、標準及醫療器械分類等，對醫療器械注冊的技術要求做出更高要求。以下是指導原則的詳細內容。
本指導原則旨在為申請人進行一次性使用無菌導尿管的注冊申報提供技術指導，同時也為食品藥品監督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。
本指導原則是對一次性使用無菌導尿管注冊申報資料的一般要求，申請人應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。
本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿足相關法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規和標準的前提下使用本指導原則。
本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。
一、適用范圍
本指導原則適用于一次性使用無菌有球囊和無球囊導尿管，按第二類醫療器械管理。
二、技術審查要點
（一）產品名稱要求
產品名稱應符合《醫療器械通用名稱命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）的要求，可采用相關國家標準、行業標準上的通用名稱，或以產品結構和適用范圍為依據命名。產品名稱中可帶有表示材質或管腔數等描述性詞語，例如“硅橡膠”“三腔”等。
（二）產品的結構和組成
產品所用材料有天然膠乳、硅橡膠和PVC（聚氯乙烯）等。典型產品外形結構見圖1（三腔導尿管）。
圖1 典型有球囊三腔導尿管
（三）產品的工作原理/作用機理
一次性使用無菌導尿管利用膀胱的壓力使尿液通過導尿管排出體外，雙腔和三腔導尿管的球囊在注入水后可以膨起，在留置導尿時用于固定導尿管。三腔導尿管還可用于膀胱的沖洗。
使用時首先潤滑導尿管管身部分，將潤滑后的導管小心插到膀胱（此時有尿液排出）然后再插入一定距離，使球囊完全進入膀胱。握住閥門外套，用不帶針頭的注射器插入單向閥內，按照產品標識球囊容量注入額定的注射用水或0.9%氯化鈉溶液，使球囊膨脹卡住膀胱。握住閥門的外套，緩慢地拔出注射器，此時單向閥自動關閉，保持球囊膨脹。取出導管時，用不帶針頭的空注射器插入單向閥內，抽吸球囊內的無菌水，當注射器中水的容量與產品標識球囊容量接近時即可緩慢地拔出導尿管。也可將管身剪斷，以便快速排出球囊內無菌水，取出導管。
留置時間視臨床需要和產品材質而定，如：乳膠導尿管一般不超過7天，硅橡膠導尿管一般不超過30天。
（四）注冊單元劃分的原則和實例
1.醫療器械產品的注冊單元以技術結構、性能指標和預期用途為劃分依據。
2.申報同一注冊單元的產品，上市后應采用同一產品名稱。
3.所用原材料不同、技術結構不同應劃分為不同注冊單元。
例：PVC導尿管、硅橡膠導尿管，劃分為兩個注冊單元。
（五）產品適用的相關標準
表1 相關產品標準
標準編號 | 標準名稱 |
GB/T 1962.1-2015 | 《注射器、注射針及其他醫療器械用6%（魯爾）圓錐接頭 第1部分：通用要求》 |
GB/T 14233.1-2008 | 《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第1部分：化學分析方法》 |
GB/T 14233.2-2005 | 《醫用輸液、輸血、注射器具檢驗方法 第2部分：生物學試驗方法》 |
GB/T 15812.1-2005 | 《非血管內導管 第1部分：一般性能試驗方法》 |
GB/T 16886.1-2011 | 《醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》 |
GB/T 16886.3-2008 | 《醫療器械生物學評價 第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗》 |
GB/T 16886.5-2017 | 《醫療器械生物學評價 第5部分：體外細胞毒性試驗》 |
GB/T 16886.6-2015 | 《醫療器械生物學評價 第6部分：植入后局部反應試驗》 |
GB/T 16886.10-2017 | 《醫療器械生物學評價 第10部分：刺激與皮膚致敏試驗》 |
GB/T 16886.11-2011 | 《醫療器械生物學評價 第11部分：全身毒性試驗》 |
GB 18278.1-2015 | 《醫療保健產品滅菌 濕熱 第1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制要求》 |
GB 18279.1-2015 | 《醫療保健產品滅菌 環氧乙烷 第1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制的要求》 |
GB/T 18279.2-2015 | 《醫療保健產品的滅菌 環氧乙烷 第2部分：GB 18279.1應用指南》 |
GB 18280.1-2015 | 《醫療器械保健產品滅菌 輻射 第1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制要求》 |
GB 18280.2-2015 | 《醫療保健產品滅菌 輻射 第2部分：建立滅菌劑量》 |
GB/T 18280.3-2015 | 《醫療保健產品滅菌 輻射 第3部分：劑量測量指南》 |
GB/T 19633.1-2015 | 《最終滅菌醫療器械包裝 第1部分：材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求》 |
GB/T 19633.2-2015 | 《最終滅菌醫療器械包裝第2部分：成形、密封和裝配過程確認的要求》 |
YY/T 0313-2014 | 《醫用高分子產品 包裝和制造商提供信息的要求》 |
YY 0325-2016 | 《一次性使用無菌導尿管》 |
YY/T 0466.1-2016 | 《醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》 |
YY/T 0681.1-2009 | 《無菌醫療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》 |
YY/T 0698.1-2011 | 《最終滅菌醫療器械包裝材料 第1部分:吸塑包裝共擠塑料膜 要求和試驗方法》 |
YY/T 0316-2016 | 《醫療器械風險管理對醫療器械的應用》 |
YY/T 0615.1-2007 | 《標示“無菌”醫療器械的要求 第l部分：最終滅菌醫療器械的要求》 |
注：本指導原則中標準適用最新版本，下同。
上述標準包括了一次性使用無菌導尿管涉及的常用標準。申請人根據產品的特點可能引用涉及到的行業外標準和其他特殊標準。
產品適用及引用的標準應適宜且齊全，在產品技術要求中所引用的相關國家、行業標準應完整并準確。對所引用的標準中的具體條款，應在產品技術要求中予以實質性采納，文字表述繁多內容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的可直接引述具體內容。
產品應符合現行有效的國家、行業標準，如涉及強制性國家、行業標準發布或修訂，產品性能指標等要求應符合最新的強制性國家、行業標準。
（六）產品的適用范圍/預期用途/禁忌癥
供臨床常規導尿用。
禁忌癥：產品材料過敏者、尿道炎癥嚴重者禁用。
（七）產品的主要風險
1.風險分析方法
（1）風險分析過程：要考慮合理的可預見的情況，包括：正常使用條件下和非正常使用條件下。
（2）危險（源）的識別包括：對于患者的危險（源）；對于操作者的危險（源）；對于環境的危險（源）。
（3）風險形成的初始原因應包括：人為因素（包括不合理的操作）；產品結構的因素；原材料因素；綜合因素；環境條件。
（4）風險判定及分析考慮的問題包括：導尿管原材料生物學危險（源）；產品質量是否會導致使用中出現不正常結果；操作信息，包括警示性語言、注意事項以及使用方法的準確性；留置使用可能存在的危險（源）等。
2.風險分析清單
導尿管產品的風險分析資料應符合YY/T 0316-2016《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》的有關要求，審查要點包括：
（1）風險分析過程：包括醫療器械預期用途和與安全性有關特征的判定、危險（源）的識別、估計每個危險情況的風險。
（2）風險評價：對于每個已判定的危險情況，評價和決定是否需要降低風險。
（3）風險控制措施的實施：實施已經識別的適宜風險控制措施，并進行必要的剩余風險評價和風險/受益分析。
（4）綜合剩余風險的可接受性評價：在所有的風險控制措施已經實施并驗證后，利用風險管理計劃中的準則，決定綜合剩余風險是否可以接受。
根據YY/T 0316-2016《醫療器械 風險管理對醫療器械的應用》對該產品已知或可預見的風險進行判定，導尿管產品在進行風險分析時至少應包括對以下的主要危險（源），企業還應根據自身產品特點確定其他危險（源）。針對產品的各項風險，企業應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度，或經風險分析，收益大于風險。
表2 產品主要危險（源）
危險（源）的分類 | 危險（源）的形成因素 | 可能的后果 |
生物學危險（源） | 天然膠乳材料本身含有對人體致敏性蛋白。 | 導致過敏。 |
生產環境控制不好；滅菌操作不嚴格；包裝破損；使用時操作不規范。 | 產品帶菌，引起患者尿路感染。 |
原材料控制不嚴；生產工藝控制不嚴；后處理未達到要求。 | 造成毒性危害；生物相容性不符合要求。 |
使用不當、標識不清。 | 引起感染、交叉感染。 |
未按照工藝要求配料；添加劑或助劑使用比例不正確。 | 生物相容性不符合要求。 |
環境危險（源） | 儲運條件（如溫度、濕度）不符合要求。 | 產品老化；無菌有效期縮短。 |
儲運、使用過程中發生意外的機械性破壞。 | 產品使用性能無法得到保證。 |
使用后的產品沒有按照要求集中銷毀。 | 造成環境污染或交叉感染。 |
與醫療器械使用有關的危險（源） | 標記不清晰、錯誤；沒有按照要求進行標記 | 錯誤使用；儲存錯誤；產品辨別錯誤。 |
包裝破損無法識別；操作要點不突出；不適當的操作說明，如： （1）和醫療器械一起使用的附件規范不適當 （2）預先檢查規范不適當 （3）操作說明書過于復雜 （4）服務和維修規范不適當 | 無法保證使用安全性；導致操作失誤。 |
操作不熟練、操作失誤；因尿道狹窄造成的插管困難；氣囊無法排空。 | 造成粘膜摩擦性損傷；導尿管放置位置不合適導尿效果受影響；氣囊充起超出設計要求而引起氣囊破損；無法導尿；導尿管拔出困難。 |
規格型號選用錯誤；超出使用時間的誤用。 | 導致無法達到滿意的導尿效果；產品在尿路和膀胱中留置超出規定的使用時間，可能導致（1）尿路感染，（2）頭端尿堿沉積引起導尿孔閉塞或拔管困難。 |
對操作人員警示不足。 | 重復使用；二次滅菌；使用者出現過敏、刺激反應。 |
重復使用。 | 交叉感染；氣囊破裂。 |
不適當不合適或過于復雜的使用者接口 | 操作方法、注意事項、儲存方法、警示事項等表述不清。 | 導尿失敗。 |
功能性失效、維修和老化引起的危險（源） | 沒有標識產品有效期。 | 超出有效期的產品被使用，造成細菌感染或因材料老化而導致產品性能不符合要求。 |
沒有進行包裝確認。 | 不能確保產品無菌，從而導致出現細菌感染。 |
產品標識沒有明確。 | 出現細菌感染、交叉感染以及粘膜損傷等現象。 |
（八）產品的研究要求
應至少以下方面開展研究。
1.產品性能研究
應當提供產品性能研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標以及與質量控制相關的其他指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。
2.生物相容性評價研究
產品首次注冊時應根據產品所用材料及與人體的接觸性質，按照GB/T 16886.1-2011《醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》標準進行評價，至少進行細胞毒性、粘膜刺激、致敏的生物學評價研究。
3.滅菌/消毒工藝研究
應明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。并對殘留毒性提供研究報告。可根據適用情況，按照GB 18278.1-2015《醫療保健產品滅菌 濕熱 第1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制要求》、GB 18279.1-2015《醫療保健產品滅菌 環氧乙烷 第1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制的要求》、GB/T 18279.2-2015《醫療保健產品的滅菌 環氧乙烷 第2部分：GB 18279.1應用指南》、GB 18280.1-2015 《醫療保健產品滅菌 輻射 第1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制要求》、GB 18280.2-2015《醫療保健產品滅菌 輻射 第2部分：建立滅菌劑量》、GB/T 18280.3-2015《醫療保健產品滅菌 輻射 第3部分：劑量測量指南》等標準的要求開展研究。
4.產品有效期和包裝研究
產品有效期和包裝研究情況可通過加速老化試驗獲得，可參照YY/T 0681.1-2009《無菌醫療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》系列標準、GB/T 19633.1-2015《最終滅菌醫療器械包裝 第1部分：材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求》、GB/T 19633.2-2015《最終滅菌醫療器械包裝 第2部分：成形、密封和裝配過程的確認的要求》、YY/T 0698.1-2011《最終滅菌醫療器械包裝材料 第1部分:吸塑包裝共擠塑料膜要求和試驗方法》系列標準等進行。
5.其他研究
證明產品安全性、有效性的其他研究資料，如該產品預期與藥液接觸，應對可能與藥液接觸的部件與藥物的相容性進行研究。
（九）產品技術要求的主要性能指標
一次性使用無菌導尿管的基本技術性能指標包括但不限于以下內容，申請人可根據產品自身特點，參考相應的國家、行業標準制定產品技術要求，如有不適用條款（包括國家標準、行業標準要求），申請人應在申報資料中說明理由。
1.外觀
2.尺寸
本項指標應符合行業標準的要求。應采用導尿管的公稱外徑表示其規格，用mm表示。球囊容積應以mL表示。技術要求中注明可同時用其他單位，對外徑，國內外最常用的是法國規格，這是以導管的周長表示的規格系列。導管周長=πD≈3D，法國規格除以3即為導管的外徑（mm）。法國規格前面需加注FG、Ch或Fr。
對球囊體積（應包括充起腔的容積），可同時采用的其他單位為：mL、cm3或cc（立方厘米的英文縮寫）。不可用非米制的計量單位。
3.強度
4.連接器分離力
5.球囊可靠性
行業標準對球囊的可靠性提出以下要求：
（1）導尿管球囊充水至制造商標稱的最大容積，浸入模擬尿液中14天，施加一拉力，目力檢驗導尿管球囊是否影響排泄孔（如果有）和球囊泄漏狀況。行標中規定充起后的球囊應不影響排泄孔，是指在試驗條件下，球囊不堵塞或部分堵塞排泄孔。
（2）回收率主要考核兩點性能：在正常使用狀態下球囊應能有效縮回，以便以從體內拔出導尿管；測量充起腔的單向閥的可靠性，單向閥泄漏也會影響回收率。
6.流量
7.耐彎曲性
8.耐腐蝕性（如適用）
9.化學性能
根據不同材料的特性，申請人應對產品材料的化學性能提出相應要求，如酸堿度、重金屬等。環氧乙烷滅菌的產品應規定環氧乙烷殘留量不得大于10μg/g。
10.無菌要求
11.根據產品宣稱的技術特點制定的其他性能要求，如抑菌、超滑等。
（十）同一注冊單元內注冊檢驗典型性產品確定原則和實例
1.同一注冊單元中所檢驗產品應能夠代表本注冊單元內其他產品安全性和有效性的產品，其功能最齊全、結構最復雜、風險最高。
2.代表產品的確定可以通過比較同一注冊單元內所有產品的技術結構、性能指標和預期用途等相應資料，說明其能夠代表本注冊單元內其他產品的安全性和有效性。
例：導尿管有單腔、雙腔、三腔等多種形式。如果通過申報資料三種類型產品預期用途一致，三腔導尿管結構最復雜，生物、化學、物理等性能指標涵蓋其他兩種產品的指標，能夠代表其他產品的安全性、有效性。由此可以確定三腔導尿管為這三種產品的典型產品。
（十一）產品生產制造相關要求
應當明確產品生產工藝過程，可采用流程圖的形式，并說明其過程控制點。
生產工藝應已通過驗證，能夠生產出質量穩定、安全有效的產品，在注冊質量管理體系核查中，對此項內容進行核查。關鍵工序、特殊過程應編制并執行工藝規程或作業指導書。
（十二）產品的臨床評價要求
1.對列入免于進行臨床試驗醫療器械目錄（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第12號，以下統稱《目錄》）的一次性使用無菌導尿管產品，注冊申請時根據《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）提交臨床評價資料：
（1）提交申報產品相關信息與《目錄》所述內容的比對資料，證明兩者具有等同性。
（2）提交申報產品與國內已上市同品種醫療器械的比對說明，比對內容包括基本原理、所用材料、結構組成、性能指標、滅菌方式、適用范圍、使用方法等，并提供必要的支持性資料。
2.對不屬于《目錄》的產品，應按照《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）、《醫療器械臨床試驗質量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、中華人民共和國國家衛生和計生委員會令第25號）、《醫療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）等法規的相關規定開展臨床試驗或臨床評價。開展臨床試驗的，申請人應當提交臨床試驗協議、倫理委員會批件、臨床試驗方案和臨床試驗報告。同時應注意以下要求：
（1）確保受試人群具有代表性。
（2）明確產品種類、規格以及在臨床試驗中的用途。
（3）臨床試驗例數為受試者人數，而不是使用產品的數量。
（4）試驗持續時間應根據受試者的狀況和產品預期用途確定，例如：受試者的需要應用的時間、產品允許留置人體的時間等。
（5）臨床對照一般采取隨機同期對照的方式，即受試者隨機分配至試驗組和對照組，同期進行臨床試驗，最后將結果進行比較。應明確對照產品注冊證號、生產廠家等信息。
（6）應明確進行臨床研究的科室、臨床負責人、參與者等信息。
（7）對臨床試驗中如何正確使用產品，產品申請人應提供必要的培訓。
（十三）產品的不良事件歷史記錄
導尿管產品在臨床中出現的問題主要有：不通暢；滲漏；球囊破裂；脫落；拔出困難；損傷尿道等。
（十四）產品說明書和標簽要求
產品說明書和標簽的編寫應符合《醫療器械說明書和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）及相關標準的要求。同時應注意以下內容：
1.根據臨床評價資料等有關技術文件，明確產品的適用人群。
2.對產品允許留置人體的時間進行說明。
3.對應用長時間留置產品的患者如何監護進行說明。
4.應提示對產品材料過敏者、尿道炎癥嚴重者禁用。
5.應提示一次性使用，用后銷毀，包裝如有破損，嚴禁使用。
6.應提示滅菌方式。
7.產品有效期若是通過加速老化試驗獲得，應標明。
三、審查關注點
（一）產品主要性能指標是否執行了國家/行業的強制性標準，性能指標的確定能否滿足產品的安全有效。
（二）說明書中關于產品的允許留置時間是否明確。注冊申報資料中是否有充分的研究資料。
（三）生物學評價內容是否完整，是否符合GB/T 16886.1-2011《醫療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》的要求。可接受準則是否合理。且開展臨床試驗前企業應完成對生物學評價的研究。
（四）滅菌和包裝驗證資料是否根據適用情況，按照GB 18278.1-2015《醫療保健產品滅菌 濕熱 第1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制要求》、GB 18279.1-2015《醫療保健產品滅菌 環氧乙烷 第1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制的要求》、GB/T 18279.2-2015《醫療保健產品的滅菌 環氧乙烷 第2部分：GB 18279.1應用指南》、GB 18280.1-2015《醫療保健產品滅菌 輻射 第1部分：醫療器械滅菌過程的開發、確認和常規控制要求》、GB 18280.2-2015《醫療保健產品滅菌 輻射 第2部分：建立滅菌劑量》、GB/T 18280.3-2015《醫療保健產品滅菌 輻射 第3部分：劑量測量指南》等系列標準等進行。
四、編寫單位
山東省食品藥品監督管理局審評認證中心。